一次性使用無菌閉合夾注冊技術審查
指導原則
本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對一次性使用無菌閉合夾注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評，提高審評工作的質量和效率。
本指導原則是對一次性使用無菌閉合夾注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則所適用的產品一次性使用無菌閉合夾（以下簡稱閉合夾）主要用于外科手術中夾閉血管或閉合管狀組織，包括中小動靜脈、膽管等，不適用于大動脈和大靜脈。閉合夾應用于人體后不被降解吸收，為永久植入器械。本指導原則不適用于可吸收性閉合夾和術中臨時夾閉組織或血管、術后取出的閉合夾和止血夾，不適用于帶有施夾、除夾等功能的產品，但可參考其適用部分內容。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述
（1）依據醫療器械分類目錄，閉合夾管理類別為三類醫療器械，分類編碼02-06-01。
（2）產品名稱：通常由1個核心詞和不超過3個特征詞確定產品通用名稱，建議使用“閉合夾”、“止血夾”作為核心詞，以“一次性使用無菌”或“內窺鏡”或“腹腔、血管”等（專用使用部位）作為特征詞命名。產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》及《無源手術器械通用名稱命名指導原則》等醫療器械命名有關指南的規定。
2.產品描述
產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、結構組成及圖示、型號規格及劃分依據、工作原理、滅菌方法、預期用途、適用部位、技術性能指標及其制定依據，以及區別于其他同類產品的特征等內容。
其中，產品結構組成除閉合夾外，還應包括固定座、頂蓋、固定座底部固定結構及各組件的原材料，閉合夾的三維結構圖和內外表面放大結構圖，并在圖中標注各維度主要尺寸和角度參數（若開口角度不便測量，可用最大開口距或其他可靠參數代替）。
3.型號規格
說明產品的型號規格及劃分依據，明確各型號規格的區別，不同型號規格結扎的組織厚度/管徑范圍。可列表對不同型號規格的結構組成、規格、尺寸、性能指標等加以描述，也可采用示意圖進行表述。不同型號規格間的所有區別，如表面結構、尺寸、適用的組織厚度等均應在對比表中列出。
4.包裝說明
標明無菌初包裝的信息，包括初包裝原材料、包裝形式、包裝原材料供應商信息等。
5.適用范圍和禁忌癥
（1）適用范圍：明確預期使用的部位和組織類型（如血管、膽管）。
（2）禁忌癥：明確說明該器械不適用的人群或情形，如某些疾病、部位等。
6.參考的同類產品或前代產品
提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品，說明選擇其作為研發參考的原因。
注冊申請人需綜述該類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。列表比較說明本次申報產品與已上市同類或前代產品（如有）的相同點和不同點，比較的項目包括產品名稱、原材料、結構特點、性能指標、適用范圍、生產工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家，以及與市場上同類產品在技術、設計和應用方面的比較資料等。
7.原材料控制
說明原材料的選擇依據及來源，建議盡量選用已有相關人類臨床應用史的原材料，說明原材料與已上市同類產品原材料的異同及性能對比情況。
列明產品所用全部材料的化學名稱、商品名/牌號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量/分子量范圍及分布、特性粘度、純度、型號、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協議。應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。
非吸收性閉合夾目前常用材料是聚甲醛和鈦。聚甲醛材料需明確為均聚甲醛還是共聚甲醛，聚甲醛樹脂的生產廠家、牌號、樹脂的所有組成成分及比例，重點關注聚甲醛樹脂中殘留的甲醛單體、催化劑、成核劑、抗氧劑等各種添加劑和改性加工助劑。企業應制定符合體內植入要求的原材料質量標準。鈦夾需明確鈦的牌號、化學成分及比例、符合的標準、鈦絲的表面處理工藝等，鈦絲一般應符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》、ISO 5832《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛制不銹鋼》或ASTM標準等外科植入物用鈦的標準。
對于首次應用于醫療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位的相關研究資料。
采用的產品初包裝材料應能保證產品在滅菌、貯存和運輸過程中對產品性能和安全性不產生不利影響。應提供初包裝材料的來源、質量控制標準及驗證數據的資料。
8.閉合夾的設計驗證
結合臨床使用中對閉合夾的強度、韌性和夾持穩定性的要求，詳述產品閉合夾的結構設計，包括上下臂的內表面結構、各尺寸參數、連接處結構、鎖扣等。請說明結構確定依據及與已上市同類產品的對比情況。提交閉合夾的設計驗證資料。
（二）研究資料
至少應包含如下內容：
1.產品性能研究
應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎等。
（1）物理性能研究至少包括：
?外觀：各組件外觀、閉合夾表面結構；
?規格尺寸及允差：閉合夾應明確三維尺寸；
?表面粗糙度、硬度、韌性：金屬夾適用；
?反復開合無斷裂：高分子閉合夾適用；
?夾閉性能，包括：
a.與施夾鉗的配合性能（易用性）：能順利鉗取結扎夾，晃動施夾鉗，結扎夾無移動脫落現象，用施夾鉗夾閉閉合夾適用管徑/厚度的動物組織或模擬組織（如硅膠管）應順暢；
b.夾持穩定性：閉合夾夾閉組織或模擬組織后應穩定牢固，不會輕易滑脫；
c.夾持持久性：夾閉后的一段時間內（如72小時），結扎夾未松開或斷裂；
d.耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬組織（如硅膠管）無泄漏，經持久性實驗后再測耐壓性。
?磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）兼容性研究：金屬夾應開展MRI兼容性研究；
?閉合夾與除夾鉗的配合性能：夾閉不當時需用其適用的除夾鉗移除閉合夾；
?性能研究中應驗證各型號規格閉合夾適用的管徑范圍/組織厚度。
（2）化學性能研究
高分子材料閉合夾應研究的化學性能包括但不限于：材料的鑒別（如紅外、核磁）、平均分子量、分子量分布（如適用）、還原物質、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）；單體（如甲醛等）、催化劑、結晶成核劑、抗氧劑等有機、無機添加劑及改性助劑的殘留量，以及終產品中其他有害小分子物質的殘留量等。
金屬閉合夾化學性能包括化學成分及含量、表面處理和改性情況、耐腐蝕性、環氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關性能。
（3）無菌
（4）細菌內毒素
2.生物相容性評價研究
根據產品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準的規定要求進行評價。本產品與人體接觸部位為體內組織，接觸時間為大于30天的持久接觸。生物學評價參考GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的生物學評價基本原則開展。
按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準應評價的項目包括：細胞毒性、致敏反應、皮內反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應、遺傳毒性和熱原。若閉合夾可能含有致癌性物質，宜在評價中考慮致癌性終點；若可能含有生殖毒性物質，或應用了新材料、具有已知生殖或發育毒性材料、用于特定人群的器械（如妊娠婦女）、有在生殖器官中存留的可能，宜進行生殖和發育毒性評價。
若經過充分評價認為某些項目不需要開展生物學試驗，應提交評價過程和所有可證明產品在某些生物學項目安全性的支持資料。
3.滅菌工藝研究
（1）應明確滅菌工藝（方法和參數）及其選擇依據和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。產品的無菌保證水平（SAL）應達到1×10－6。
（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
4.產品貨架有效期和包裝研究
（1）貨架有效期
貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準或ASTM F1980《醫療器械無菌屏障系統加速老化的標準指南》。
（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。企業應提交產品有效期內的包裝驗證和運輸驗證資料。
產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準、ISO 11607《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準、ASTM D4169《包裝檢測》等），提交產品的包裝驗證報告。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發生的產品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。
5.可瀝濾物研究
高分子材料的閉合夾可能含有對人體有潛在毒性的可溶出物，如單體（甲醛）、催化劑、結晶成核劑、抗氧劑、溶劑、著色劑等，金屬材料的閉合夾可瀝濾物的研究關注加工過程中引入的加工助劑、金屬本身的釋放、滅菌殘留物等。企業可參考可瀝濾物有關指導原則開展研究并進行相應的安全性評價。
6.動物實驗研究
閉合夾為永久植入人體的三類醫療器械。閉合夾夾閉組織時需提供合適的閉合力，閉合力太小易裂開、滑脫移位導致出血、漏液，結構設計不當、韌性不足、夾持力過大易導致閉合處組織斷端的缺血壞死，上述情況均不利于傷口愈合。臺架試驗一般選用乳膠、硅膠管或離體組織/血管代替人體血管，其不能充分模擬術中及術后愈合階段血管的狀態，如管壁結構、術后存在的炎癥、水腫、纖維化等病理生理狀態，因而不能充分評價產品的有效性和安全性，需要開展動物實驗研究。
（1）動物種類及模型：
應選擇合適種類的動物模型開展閉合夾動物實驗研究。申請人需對動物實驗中所采用動物的合理性進行分析，提供動物種類選擇及模型建立的依據，如參考文獻或前期探索性動物實驗資料等。明確所需動物模型的數量，并提供所用數量的科學依據，建議每組選擇至少6只動物開展實驗。
建立動物模型時應說明實驗動物擬植入部位及組織類型及確定依據、產品植入數量、典型性型號規格選擇依據、配合使用器械等。
動物實驗過程應盡可能模擬真實臨床環境。明確該器械使用所需要的所有步驟，并制定每個步驟的檢驗標準，并為每個步驟制定客觀評分量表。考慮到閉合夾需要與輔助設備（施夾鉗、除夾鉗）一起使用，驗收標準還應包括閉合夾與輔助設備的適配性。評分標準應覆蓋產品使用的全部過程，閉合夾從固定座中取出、植入，還包括撤回或重新植入等步驟。
（2）對照品的選擇
建議在動物研究中設置對照組，宜選擇材質、結構設計方面相同或相似，臨床認可度高的已上市同類產品作為動物實驗的對照器械。當供試品與對照品不完全一致時，應通過照片、圖示、文字等方式說明兩者在材質、結構、工作原理等方面的異同。建議通過設盲（若可行）、隨機化、使用對照等方法減小實驗中的偏倚。
（3）評價指標的選擇
①有效性評價指標
以術中結扎成功率為有效性指標評價閉合夾的閉合性能。結扎成功率的判定標準為閉合處無出血、滲漏，閉合后閉合夾無斷裂、滑脫或鎖扣開裂。
應記錄術中閉合的組織/血管種類、尺寸（外徑，厚度）、閉合夾尺寸、閉合夾使用數量、結扎處與組織末端距離，是否一次成功，有無斷裂/重新施夾的情形等。
②安全性評價指標
術后觀察動物進食、體重、行為學等一般情況，同時開展必要的血液學、生化及病理學研究。建議根據產品特性選擇合適的評估時間點和評估項目開展研究。常規評估時間點包括術前、術后24小時、72小時、1周、2周和5周。評估項目包括血液學、臨床生化指標以及實驗室參考值范圍，影像學報告，以及專業評價（如行為學）的病例報告表等。臨床觀察終止時（術后5周）處死動物，開展病理學研究，包括大體病理學和組織病理學。大體病理學應記錄觀察到的任何組織反應的性質和程度，如血腫、水腫、纖維包裹等。記錄植入物是否在原位存在及形態并拍照。組織病理學對植入部位及周邊組織進行組織切片病理分析與評價。
當觀察到動物疾病或死亡現象時，應進行全面分析，明確是否與器械有關并詳細論述依據。如果動物疾病或死亡與器械存在關系，應當開展相關病因學研究。
（三）生產制造信息
應當明確產品生產加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數。對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。明確生產過程中加工助劑、粘合劑等添加物質的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，若對外購原材料進行改性，應提供工藝的詳細過程和參數，以及相應的研究依據。
（四）產品的風險分析資料
按照YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產品注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當地實施；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產和生產后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：
1.可能影響產品安全性的特征問題清單
企業應參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。申請者應對該類產品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產品的投訴/抱怨數據、醫學文獻、實驗室檢測、動物試驗數據、產品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。
2.產品有關危害的清單
注冊申請人應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害）。
注冊申請人應指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：
a.原材料的生物學和化學危害：
材料或材料來源變化
原材料純度和可瀝濾物
材料的生物相容性
b.生產：
加工過程可能產生的危害
污染
添加劑、助劑、輔劑的殘留
工藝用水
生產環境潔凈度
熱原
內毒素
c.產品使用風險因素：
規格選擇不當
術中并發癥
夾閉失敗
閉合后斷裂或彈開
出血
滲漏
d.滅菌過程可能產生的危害：
滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全等
e.不正確使用產生的危害：
未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導管等
f.產品包裝可能產生的危害：
包裝破損、標識不清等
注冊申請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產品的風險應依據YY/T 0316-2016要求從設計方法、防護措施、安全性信息等進行考慮。注冊申請人應在產品全生命周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內。
（五）產品技術要求
注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來編制技術要求。產品技術要求中應明確規格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法等，建議提供產品示意圖。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業標準或中國藥典的，應保證其適用性，并注明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標準需全面執行。隨著標準的起草修訂工作，適用的標準應隨之更新。
對宣稱的所有其他技術參數和功能，適用條款應在產品技術要求中予以規定。
產品技術要求應包括但不局限于以下內容：
1.產品型號規格劃分說明及產品規格型號。
2.產品基本信息，包括：
（1）產品各組件及對應原材料的列表；閉合夾還需明確原材料型號/牌號、平均分子量及分子量分布（若適用）。
（2）產品結構示意圖及閉合夾內表面結構局部放大圖。
（3）產品滅菌方式、有效期、無菌初包裝材料信息。
3.性能要求及試驗方法
（1）物理性能
物理性能至少包括：外觀、規格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、閉合夾韌性（金屬夾適用）、反復開合無斷裂（高分子閉合夾適用）、與施夾鉗的配合性能、夾持穩定性、夾持持久性、夾閉組織后的耐壓性能（經持久性實驗后再測耐壓性）、閉合夾在底座中的裝配牢固性（防脫落）。
（2）化學性能
高分子閉合夾化學性能包括：還原物質、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、環氧乙烷殘留量（如適用）、單體殘留（如甲醛等）、催化劑殘留、溶劑殘留等終產品中有害小分子物質的殘留。
金屬閉合夾化學性能包括化學成分及含量、耐腐蝕性、環氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關性能。
（3）無菌
（4）熱原
上述性能要求應有明確對應的試驗方法。試驗方法可采用適用的國內外標準中給出的方法，也可采用注冊申請人自行制定的方法。若采用后者，應在研究資料中補充方法學驗證報告。
（六）產品檢測報告
注冊申請人應提供具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的檢測報告，并應附該機構出具的預評價意見。
注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號規格進行差異性檢驗。如不同規格閉合夾的物理性能中參數不同的指標，應進行差異性檢驗。
（七）臨床評價資料
非吸收性閉合夾已列入《國家藥品監督管理局關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號，以下簡稱《目錄》）中的免于進行臨床試驗醫療器械目錄。對于符合《目錄》中分類編碼為02-06-01的一次性使用閉合夾，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。
對于不符合豁免條件，如新材料、新型結構設計、新型作用機理、藥械組合產品等，申請人應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的其他途徑論證產品臨床應用的安全有效性。如開展臨床試驗，應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）要求；如提交同品種產品的臨床數據，應按照該指導原則要求的項目和格式出具評價報告；如提交境外臨床試驗數據，應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關要求。
（八）產品說明書和標簽
產品說明書和標簽應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求，同時，還應滿足以下要求：
1.適應癥（適用范圍）
包括適用的血管和組織類型、管狀組織。
2.說明書中應包含以下內容：
產品描述；
不同型號規格推薦夾閉的組織類型、軟組織厚度或管狀組織的管徑；
產品圖示；
推薦的配合使用的施夾鉗/除夾鉗的信息，如生產廠家、型號規格；
臨床使用方法和步驟。
3.禁忌癥
應列出禁忌癥。禁忌癥中應包含不適用于申報產品的手術、使用部位、組織類型等。
4.警示信息
應列出適用于閉合夾的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。
5.注意事項
應列出適用于閉合夾的注意事項。如臨床醫生應判定選擇合適的規格夾閉目標組織等。與警告事項相同，注意事項中也應說明可能的后果情況。
6.已知不良事件
應列出使用閉合夾的已知的不良事件或潛在并發癥。
7.滅菌方式
應標明產品的滅菌方式，其中射線滅菌應標明射線種類。
8.可追溯性標簽
閉合夾為無源植入器械，應通過適當方法提供產品可追溯性信息。
三、參考文獻
1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）
2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
4.《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）
5.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）
6.《國家食品藥品監督管理總局關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）
7.《食品藥品監管總局關于發布接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則的通告》（2018年第13號）
8.《國家藥品監督管理局關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（2018年第94號）
9.《國家藥監局關于發布骨科手術器械通用名稱命名指導原則等5項指導原則的通告》（2020年第79號）
10.GB/T 13810 《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》
11.ISO 5832 《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛制不銹鋼》
12.YY/T 0079《醫用金屬夾》
13.GB/T 16886《醫療器械生物學評價》
14.YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》
15.ASTM F1980《醫療器械無菌屏障系統加速老化的標準指南》
16.GB/T 《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準
17.ISO《最終滅菌醫療器械的包裝》系列標準
18.ASTM D4169《包裝檢測》
19.YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》
四、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心