2022 年 4 月 11 日，美國FDA發(fā)布《外科縫線 – 基于安全和性能的途徑的性能標(biāo)準(zhǔn)》指南文件。旨在提供支持《基于安全和性能的途徑》的外科縫線性能標(biāo)準(zhǔn)。計劃使用該途徑提交外科縫線510(k) 申請的申請人，可以使用該指南中性能標(biāo)準(zhǔn)來支持實(shí)質(zhì)等效性，而不是直接比較目標(biāo)器械與等價器械的性能。
2022 年 4 月 11 日，美國FDA發(fā)布《外科縫線 – 基于安全和性能的途徑的性能標(biāo)準(zhǔn)》指南文件。旨在提供支持《基于安全和性能的途徑》的外科縫線性能標(biāo)準(zhǔn)。計劃使用該途徑提交外科縫線510(k) 申請的申請人，可以使用該指南中性能標(biāo)準(zhǔn)來支持實(shí)質(zhì)等效性，而不是直接比較目標(biāo)器械與等價器械的性能。現(xiàn)對該指南內(nèi)容簡述如下：
一、背景
2019 年 9 月，F(xiàn)DA 針對某些已充分了解的器械類型發(fā)布了一項(xiàng)旨在描述一種可選途徑的指南，即《基于安全和性能的途徑》。申請人可以證明新器械符合 FDA 確定的性能標(biāo)準(zhǔn)來證明該器械與合法上市器械一樣安全有效。由FDA 確定性能標(biāo)準(zhǔn)，并表示性能滿足同類現(xiàn)有合法上市器械要求。
FDA 憑借工作人員的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識、文獻(xiàn)信息，以及對 FDA 可獲得的合法上市外科縫線數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析來確定性能標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)測試方法，以支持本指南中所述外科縫線實(shí)質(zhì)等效性的發(fā)現(xiàn)。利用本指南中性能標(biāo)準(zhǔn)提供了一項(xiàng)符合公共健康要求且負(fù)擔(dān)較小的政策。
二、范圍/器械描述
本指南適用的外科縫線為符合表 1 所列法規(guī)和產(chǎn)品代碼的可吸收性和非吸收性縫線。這些器械屬于 II 類器械，用于軟組織的縫合和/或結(jié)扎。
表 1：本指南適用的外科縫線
以下外科縫線類型不屬于本指南范圍：
●重組 DNA 技術(shù)生產(chǎn)的可吸收性聚（羥基丁酸）外科縫線 (21 CFR 878.4494, NWJ)
●用于腱索修復(fù)或置換的非吸收性膨體聚四氟乙烯外科縫線 (21 CFR 878.5035, PAW)
●可吸收性外科腸線 (21 CFR 878.4830, GAL)
預(yù)期用途/使用適應(yīng)癥：
屬于本指南文件范圍的外科縫線用于一般軟組織縫合和/或結(jié)扎，例如用于眼科、心血管、神經(jīng)科、骨科和牙科手術(shù)。例如，適用于軟組織接合、腹部傷口閉合、疝修補(bǔ)、胸骨閉合和某些骨科手術(shù)（包括環(huán)扎術(shù)和肌腱修補(bǔ)術(shù)）的不銹鋼縫線都在本指南范圍內(nèi)。
器械設(shè)計和其他特征：
非吸收性縫線被描述為多絲或單絲、不可吸收、無菌、柔性、金屬、天然或聚合線，用于軟組織縫合和結(jié)扎、腹部傷口閉合、腸吻合、疝修補(bǔ)和胸骨閉合等用途。可吸收性縫線被描述為多絲或單絲、可吸收、無菌、柔性、合成線，用于軟組織縫合和結(jié)扎。這兩種縫線可含涂層也可不含涂層，可不染色也可經(jīng)獲批顏色添加劑染色（必須符合 21 CFR 70.5(c) 關(guān)于縫線使用顏色添加劑的要求），可連接縫針也可不連接縫針。
具有以下特征類型的外科縫線不在本指南范圍內(nèi)：
●由表 1 所列材料以外的材料組成的縫線。
●由動物源性材料組成的縫線。
●包含藥物或生物制劑的縫線。
●具有非典型設(shè)計特征的縫線 [包括倒鉤、環(huán)、錨、結(jié)、獨(dú)特的編織圖案（例如，包含可膨脹芯的縫合帶、編織物）]、配有專用輸送工具的縫線 [包括空心針或套管（即非帶線縫針）] ，以及具有其他需要性能評估的設(shè)計特征的縫線。
●含有尚未獲批用于特定縫線材料的顏色添加劑的外科縫線。
●使用 FDA 指南《標(biāo)記為無菌的器械上市前通告（510(k)）提交材料中無菌信息的提交和審查》中所述新型滅菌方法進(jìn)行滅菌的縫線。
三、測試性能標(biāo)準(zhǔn)
建議提供所有評估試驗(yàn)的結(jié)果摘要，以及下文每項(xiàng)試驗(yàn)或評估建議的其他提交信息（例如符合性聲明DoC），F(xiàn)DA 可在必要時要求和審查證明新器械符合 FDA 確定性能標(biāo)準(zhǔn)和測試方法的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。所有外科縫線符合現(xiàn)行 FDA 認(rèn)可的《美國藥典》(USP) 版本的專論和章節(jié)要求，建議按照“非吸收性縫線專論”或“可吸收性縫線專論”，對無菌縫線成品（例如針刺、卷軸）進(jìn)行所有測試。除非在下文章節(jié)中另有說明，應(yīng)提交結(jié)果摘要、試驗(yàn)方案和完整試驗(yàn)報告等試驗(yàn)信息。
1.試驗(yàn)名稱：可吸收性縫線直徑（僅適用于可吸收性外科縫線）
方法：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 版本<861>“縫線 – 直徑”
性能標(biāo)準(zhǔn)：10根樣品的平均直徑以及 30 次測量值中不少于 20 次測量值均在 USP 43-NF38 (2020)“可吸收性外科縫線”表 2 中可吸收性縫線專論針對標(biāo)簽所示尺寸合成縫線規(guī)定的平均限值范圍內(nèi)。觀察到的單個測量值均不得小于或大于 USP 43-NF38 (2020)“可吸收性外科縫線”表 2 中規(guī)定的單個直徑限值。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 (2020) 版本“可吸收性外科縫線”
不符合性能標(biāo)準(zhǔn)的縫線：如果縫線不符合 USP 的直徑要求（例如直徑過大），但可能仍然適用于《基于安全和性能的途徑》，前提是縫線直徑不大于 1 個 USP 尺寸（即給定尺寸的最大直徑不超過下一個較大尺寸的最大單個直徑限值）。標(biāo)簽應(yīng)明確說明縫線屬于非 USP 縫線，并且應(yīng)標(biāo)識每種縫線尺寸的最大超出直徑。這些信息可以表格形式呈現(xiàn)，其中標(biāo)識每種擬定尺寸的 USP 尺寸、相關(guān) USP 直徑范圍和最大超出尺寸。
提交信息：結(jié)果摘要和 DoC
2.試驗(yàn)名稱：非吸收性縫線直徑（僅適用于非吸收性外科縫線）
方法：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 版本<861>“縫線 – 直徑”
性能標(biāo)準(zhǔn)：10根樣品的平均直徑以及 30 次測量值中不少于 20 次測量值均在 USP 43-NF38 (2020)“非吸收性外科縫線”表 1 中針對標(biāo)簽所示尺寸規(guī)定的平均限值范圍內(nèi)。觀察到的單個測量值均不得小于或大于 USP 43-NF38 (2020)“非吸收性外科縫線”表 1 中規(guī)定的單個直徑限值。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 (2020) 版本“非吸收性外科縫線”
不符合性能標(biāo)準(zhǔn)的縫線：如果縫線不符合 USP 的直徑要求（例如直徑過大），但可能仍然適用于《基于安全和性能的途徑》，前提是縫線直徑不大于 1 個 USP 尺寸（即給定尺寸的最大直徑不超過下一個較大尺寸的最大單個直徑限值）。標(biāo)簽應(yīng)明確說明縫線屬于非 USP 縫線，并且應(yīng)標(biāo)識每種縫線尺寸的最大超出直徑。這些信息可以表格形式呈現(xiàn)，其中標(biāo)識每種擬定尺寸的 USP 尺寸、平均直徑的相關(guān)限值和最大超出尺寸。
提交信息：結(jié)果摘要和 DoC
3.試驗(yàn)名稱：針線連接強(qiáng)力
方法：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 版本<871>“縫線 – 針線連接強(qiáng)力”
性能標(biāo)準(zhǔn)：5 個值的平均值或任何單個值均不小于 USP 43-NF38<871>“縫線 – 針線連接強(qiáng)力”表 1 中指定尺寸的限值。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 (2020) 版本<871>“縫線 – 針線連接強(qiáng)力”
提交信息：結(jié)果摘要和 DoC
4.試驗(yàn)名稱：可吸收性縫線斷裂強(qiáng)力（僅適用于可吸收性外科縫線）
方法：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 版本<881>“縫線 –斷裂強(qiáng)力”
性能標(biāo)準(zhǔn)：平均斷裂強(qiáng)力不低于 USP 43-NF38 (2020) “可吸收性外科縫線”表 2 中可吸收性縫線專論針對標(biāo)簽所示類別和尺寸合成縫線規(guī)定的平均斷裂強(qiáng)力。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 (2020) 版本“可吸收性外科縫線”
提交信息：結(jié)果摘要和 DoC
5.試驗(yàn)名稱：非吸收性縫線斷裂強(qiáng)力（僅適用于非吸收性外科縫線）
方法：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 版本<881>“縫線 – 抗張強(qiáng)度”
性能標(biāo)準(zhǔn)：平均斷裂強(qiáng)力不低于 USP 43-NF38 (2020) “非吸收性外科縫線”表 1 中針對標(biāo)簽所示類別和尺寸規(guī)定的平均斷裂強(qiáng)力。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 認(rèn)可的 USP 43-NF38 (2020) 版本“非吸收性外科縫線”
提交信息：結(jié)果摘要和 DoC
6.試驗(yàn)名稱：可吸收特性（僅適用于可吸收性外科縫線）
方法：可吸收特征測試應(yīng)包括記錄器械的吸收速率、至完全吸收時間、隨時間變化的殘留斷裂強(qiáng)力。可吸收特征應(yīng)以圖表、表格或圖形形式呈現(xiàn)，以說明縫線在具有臨床意義的時間段內(nèi)的殘留斷裂強(qiáng)力。具有臨床意義的時間長度取決于縫線的預(yù)期用途。建議使用可適當(dāng)復(fù)制外科縫線預(yù)期使用方式、部位的模型進(jìn)行體內(nèi)研究。
應(yīng)對大量縫線進(jìn)行測試，以證明斷裂強(qiáng)力保持率一致。測試應(yīng)至少包括縫線最大、最小尺寸以及兩者之間尺寸，所測試尺寸之間跳過的尺寸差異不得超過兩個尺寸。例如，如果擬上市 7 到 7-0 范圍內(nèi)的所有縫線尺寸，建議測試尺寸 7、4、1、2-0、5-0 和 7-0 的斷裂強(qiáng)力保持率。性能標(biāo)準(zhǔn)：器械的可吸收特征與器械的預(yù)期用途一致（例如，軟組織的短期或長期接合）。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：外科縫線 – 行業(yè)及 FDA 工作人員的 II 類特殊控制指南
提交信息：結(jié)果摘要和測試方案
7.試驗(yàn)名稱：滅菌（適用于標(biāo)記為無菌的器械）
方法：以下共識標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)行 FDA 認(rèn)可版本（如適用）：
ISO 17665-1 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 – 濕熱 – 第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求
ISO 11135-1 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 – 環(huán)氧乙烷 – 第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求
ISO 11137-1 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 – 輻射 – 第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求
ISO 20857 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 – 干熱 – 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求
ISO 11607-1 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝 – 第 1 部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求
ISO 11607-2 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝 – 第 2 部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)要求
性能標(biāo)準(zhǔn)：確認(rèn)測試應(yīng)證明器械的無菌性或滅菌能力達(dá)到 10-6 無菌保證水平。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：FDA 指南：《標(biāo)記為無菌的器械上市前通告（510(k)）提交材料中無菌信息的提交和審查》
提交信息：應(yīng)提供包裝（無菌屏障系統(tǒng)）描述及其如何保持器械無菌性，以及包裝測試方法描述。無論是使用何種滅菌方法，都應(yīng)提供 FDA 指南《標(biāo)記為無菌的器械上市前通告（510(k)）提交材料中無菌信息的提交和審查》第 V.A. 節(jié)中的信息。
8.試驗(yàn)名稱：貨架有效期
方法：應(yīng)使用經(jīng)老化的縫線遵循上述第 1-7 項(xiàng)試驗(yàn)（如適用）中列出的性能測試方法。應(yīng)根據(jù)擬定貨架有效期對至少三個生產(chǎn)批次的老化器械進(jìn)行測試。
性能標(biāo)準(zhǔn)：為了證明在標(biāo)示貨架有效期內(nèi)的持續(xù)無菌性、包裝完整性和器械功能性，經(jīng)老化的縫線應(yīng)符合上述第 1-7 項(xiàng)試驗(yàn)（如適用）中列出的相應(yīng)性能標(biāo)準(zhǔn)。
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：請參見上述第 1-7 項(xiàng)試驗(yàn)的性能標(biāo)準(zhǔn)來源。
其他考慮事項(xiàng)：如果使用已加速老化的器械進(jìn)行貨架期試驗(yàn)，建議具體說明器械老化的方式。根據(jù) ASTM F1980《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》現(xiàn)行版本對器械進(jìn)行老化處理，并指定為達(dá)到失效日期而確定的環(huán)境參數(shù)。對于含有聚合材料的縫線，應(yīng)計劃對實(shí)時老化樣品進(jìn)行測試，以確認(rèn)加速老化可反映實(shí)時老化。
建議提供用于貨架有效期試驗(yàn)的試驗(yàn)方法、結(jié)果以及結(jié)論的摘要。
生物相容性評價
使用 FDA 指南《使用國際標(biāo)準(zhǔn) ISO 10993-1》“醫(yī)療器械的生物學(xué)評價 - 第 1 部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)”的附件 A，在本文其余部分簡稱為《FDA 生物相容性指南》。外科縫線的接觸類型、持續(xù)時間取決于預(yù)期用途，將其視為與組織/骨骼以及血液（在某些情況下）長時間或持久接觸的植入器械，應(yīng)在生物相容性評價中說明以下終點(diǎn)。
●細(xì)胞毒性
●致敏性
●刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)性
●急性全身毒性
●材料介導(dǎo)的致熱原性
●亞急性/亞慢性毒性
●遺傳毒性
●臨床相關(guān)性植入
●慢性毒性
●致癌性
與血液長時間或永久接觸的縫線的其他終點(diǎn)包括：
●血液相容性
代替測試的理由：如果目標(biāo)器械是使用相同的組織接觸類型、持續(xù)時間的等價器械的原材料、制造工藝，并且?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)的任何變化預(yù)期不會影響生物反應(yīng)，這通常足以確定實(shí)質(zhì)等效生物相容性。
測試：如《FDA 生物相容性指南》附件 E 所述，如果確定需要進(jìn)行測試來說明部分或所有已確定終點(diǎn)， 建議提供所有執(zhí)行試驗(yàn)的完整試驗(yàn)報告，除非可以適當(dāng)提供無補(bǔ)充信息的符合性聲明。任何試驗(yàn)特定的陽性、陰性和/或試劑對照樣品應(yīng)符合預(yù)期，應(yīng)充分描述和證明方案偏離。如果器械無法完全憑借 FDA 確定的性能標(biāo)準(zhǔn)來證明其提交材料具有實(shí)質(zhì)等效性，則不適用于《基于安全和性能的途徑》計劃；但是，之前確定的針對相應(yīng)等價器械進(jìn)行直接性能比較的 510(k) 計劃（包括傳統(tǒng)、特殊和簡略 510(k) 計劃）仍然可用。
9.試驗(yàn)名稱：生物相容性終點(diǎn)（根據(jù)《FDA 生物相容性指南》確定）
方法：生物相容性共識標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)行 FDA 認(rèn)可版本
性能標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)確定與組織直接接觸的所有器械組件都具有可接受的生物反應(yīng)
性能標(biāo)準(zhǔn)來源：《FDA 生物相容性指南》
其他考慮事項(xiàng)：對于任何具有不良生物反應(yīng)的生物相容性試驗(yàn)樣品，生物相容性評價應(yīng)說明所觀察到的毒性水平可接受的原因。可能需要針對合法上市的等價器械進(jìn)行一些比較測試，以支持《FDA 生物相容性指南》中說明的理由。對于標(biāo)準(zhǔn)生物相容性試驗(yàn)方法（包括對比器械對照樣品），合法上市對比器械的對照樣品應(yīng)符合預(yù)期。
對于配備縫針的外科縫線，應(yīng)證明符合 FDA 認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)（例如，針對不銹鋼），并提供理由說明為何無需對縫針進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。如果無法證明符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和/或如果縫針含有涂層，則應(yīng)根據(jù) ISO 10993-1 對縫針組件進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)以確定相應(yīng)接觸分類，例如接觸時間有限的外部連通器械（< 24 小時）。
以上是對FDA該文件主要內(nèi)容的簡介。對其進(jìn)行研究探討，有助于借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和工作方式，提高我國對外科縫線產(chǎn)品的審評效率，從而更好地促進(jìn)我國醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。
（原創(chuàng) 2022-08-04 CMDE 中國器審）
標(biāo)簽：醫(yī)療器械FDA注冊費(fèi)用、FDA醫(yī)療器械注冊流程